El certamen, disputado en la primera parte del año, contó con 26 equipos y el Sabalero integró la zona A, obteniendo los siguientes resultados:
-FECHA 1 (12/02/2021): CENTRAL CÓRDOBA 0- 3 COLÓN (Rodríguez, Sandoval, Leguizamón)
-FECHA 2 (22/02/2021): COLÓN 2- 0 SAN LORENZO (Castro, Sandoval)
-FECHA 3 (27/02/2021): BANFIELD 0- 3 COLÓN (Castro, Leguizamón, Rodríguez)
-FECHA 4 (06/03/2021): COLÓN 2- 1 ALDOSIVI (Castro, Rodríguez)
-FECHA 5 (13/03/2021): ESTUDIANTES 0- 2 COLÓN (Rodríguez x2)
-FECHA 6 (21/03/2021): COLÓN 0-0 ROSARIO CENTRAL
-FECHA 7 (27/03/2021): PLATENSE 1-3 (Pierotti, Morelo, Delgado)
-FECHA 8 (04/04/2021): COLÓN 0-0 ARGENTINOS JRS.
-FECHA 9 (11/04/2021): RIVER 3-2 COLÓN (Bernardi, Aliendro)
-FECHA 10 (18/04/2021): COLÓN 2-2 GODOY CRUZ (Farías, Rodríguez)
-FECHA 11 (25/04/2021): RACING 2-1 COLÓN (Rodríguez)
-FECHA 12 (30/04/2021): COLÓN 2-0 ARSENAL (Bianchi, Farías)
-FECHA 13 (09/05/2021): COLÓN 1-1 UNIÓN (Delgado)
Luego de un gran desempeño colectivo y muchos puntos altos en lo individual, consiguiendo el indiscutido primer puesto en la tabla de posiciones de la zona, llegó el turno de enfrentar a Talleres por los cuartos de final. El partido se disputó en el Cementerio de los elefantes el 15/05/2021 y tras el 1 a 1 en los 90 minutos (gol convertido por Alexis Castro), llegó el momento de la definición por penales. Allí se impuso el Negro por 5 a 3, convirtiendo todos los penales ejecutados (Castro, Piovi, Aliendro, Lértora y Rodríguez).
La semifinal se jugó en San Juan el 31/05/2021. Esa noche Colón mostró toda su jerarquía, dominó el partido y se quedó con un merecido triunfo por 2 a 0 con goles de “Pulga” Rodríguez y Santiago Pierotti.
El viernes 4 de junio de 2021 se escribió con tinta dorada la página más gloriosa en nuestra historia. Ese día, en el Estadio Bicentenario de San Juan, el equipo conducido por Eduardo Domínguez derrotó categóricamente a Racing Club por 3 a 0 y obtuvo el título de la Copa de la Liga Profesional del Fútbol Argentino. Rodrigo Aliendro (13´ST), Christian Bernardi (27´ST) y Alexis Castro (41´ST) fueron los autores de los goles que le bordaron la primera estrella al escudo. A las 20:55 hs. tocábamos el cielo con las manos, se desataba la locura y un solo grito recorría todos los rincones de Santa Fe: ¡COLÓN CAMPEÓN!
Esa noche Colón formó con Leonardo Burián; Facundo Mura, Facundo Garcés, Gonzalo Piovi, Gonzalo Escobar; Alexis Castro, Federico Lértora, Rodrigo Aliendro; Christian Bernardi, Cristian Ferreira; Luis Rodríguez. En el segundo tiempo ingresaron Nicolás Leguizamón, Santiago Pierotti y Yeiler Góez.
La obtención del título nos otorgaba además la posibilidad de disputar el Trofeo de Campeones ante River Plate y la clasificación a la Copa Libertadores del año siguiente.
-ARQUEROS: LEONARDO BURIÁN/ IGNACIO CHICCO/ JOAQUÍN HASS
-DEFENSORES: FACUNDO MURA/ BRUNO BIANCHI/ PAOLO GOLTZ/ FACUNDO GARCÉS/ LUCAS ACEVEDO/ RAFAEL DELGADO/ GONZALO PIOVI/ GONZALO ESCOBAR/ ERIC MEZA
-MEDIOCAMPISTAS: FEDERICO LÉRTORA/ YEILER GÓEZ/ TOMÁS MOSCHIÓN/ GUILLERMO GOZÁLVEZ/ DANILO GÓMEZ/ CRISTIAN FERREIRA/ RODRIGO ALIENDRO/ ALEXIS CASTRO/ SANTIAGO PIEROTTI/ CHRISTIAN BERNARDI/ STÉFANO MOREYRA/ AARÓN MARTÍNEZ/ ALEX ARANDA
-DELANTEROS: LUIS MIGUEL RODRÍGUEZ/ FACUNDO FARÍAS/ NICOLÁS LEGUIZAMÓN/ WILSON MORELO/ TOMÁS SANDOVAL.
DT: EDUARDO DOMÍNGUEZ.